“儿童不明原因肝炎”症状来源综述：粉碎张文宏的“长时间隔离说”！

作者：赵盛烨

文章作者不是医学专业人士，此次被网友“赶鸭子上架”，首次进行肝炎致病因素研究，这得益于作者对美国北卡罗莱纳大学教堂山分校巴里克（Baric）教授毕生论文的系统性学习以及作者长期以来对新冠病毒（即SARS-CoV-2或COVID-19）的分子生物学特征研究，在此提出一种新冠病毒感染导致儿童肝炎的科学研究路径，作为多方观点的一种，供中国疾控专家和社会公众参考。

引用本文的DOI：10.6084/m9.figshare.19687599.v3

背景介绍

不明病因的儿童急性肝炎突然席卷欧洲等国，并有迅速扩散的迹象。4月26日，亚洲也出现首例疑似病例，引发各方关注和警觉。世界卫生组织报告称，截至4月21日，欧美至少已有12个国家的169名儿童感染这种不明原因肝炎，其中英国人数最多，为114人，西班牙13人，以色列12人，美国9人，丹麦6人。儿童感染后，会出现皮肤变黄、腹泻、呕吐、腹痛、关节痛和肌肉痛等症状。目前已有1人死亡，17人需要进行肝脏移植。4月25日，日本厚生劳动省通报，日本一名16岁以下儿童被诊断出患有不明原因的急性肝炎。这是首次在日本确认的不明原因肝炎病例。（中国科技网，http://stdaily.com/cehua/Apr28th/fmxw.shtml）

其实早在2021年，儿童肝炎问题就引发了科学家的注意，据以色列《国土报》《耶路撒冷邮报》等媒体报道，有12例不明儿童肝炎病例来自两家医疗机构，其中7例由施耐德儿童医疗中心报告，5例由沙雷泽德克医疗中心报告。上述病例来自全国不同地点，没有呈现出聚集性感染的特点。其主要症状为严重的肝脏感染和肝酶显著升高，通常伴有黄疸，部分病例出现消化道症状。目前，这些病例均已出院，其中施耐德儿童医院的2个病例因肝功能衰竭实施肝移植，其余病例在接受类固醇药物治疗后迅速好转。在以色列发现的12例病例中，有11人曾在一年内感染过新冠病毒。尽管没有明确证据表明这种不明肝炎与新冠病毒相关，但多名以色列医疗专家在接受媒体采访时表示怀疑两者间存在联系。格拉斯伯格称，在排除了各种可能性之后，发现的所有病例的共同点都是在肝炎出现前三个半月左右感染了新冠病毒。已知严重的新冠病毒感染可能会损害肝脏，因此这种不明肝炎可能是新冠肺炎的长期症状之一。耶路撒冷哈达萨·艾因·卡莱姆医院肝病科主任里法特·萨法迪认为，这种肝炎与自身免疫性肝病类似，其诱因通常是感染，即人体从感染中恢复后，免疫系统会在某些情况下攻击肝脏。以色列的大多数病例是没有接种新冠疫苗的儿童，尽管其诱因可能是另一种病原体感染，但新冠病毒是过去一年的主要感染因素，因此有理由怀疑这种不明肝炎与新冠病毒有关。（中国科技网，http://www.stdaily.com/index/kejixinwen/202204/788165bf0ac34fd68fb6477f447e7703.shtml）

1 新型肝炎分类

众所周知的，人类的病毒性肝炎共有A、B、C、D、E等五种，其中A型与E型肝炎是经由口腔传染，所谓「病从口入」正是A型与E型肝炎的最佳写照。急性A型肝炎病患的粪便含有大量A型病毒，被粪便污染的水源、食物就可能感染给没有抵抗力的人。此与B、C、D型肝炎经由体液传染（主要是血液）的方式有很大的不同。A型肝炎的潜伏期约二至四星期左右。在临床上，很难从症状上断定病人所罹患的肝炎是A型肝炎。因为各种肝炎的症状都很像，必须靠抽血检查A型肝炎抗体，才知道所感染的肝炎是A型肝炎。A型肝炎抗体有两种，一种是IgG anti-HAV，此抗体若为阳性，表示曾感染过A型肝炎，而且目前对A型肝炎病毒已有免疫力或抵抗力，不怕A型肝炎病毒的感染。若是没有IgM anti-HAV，此抗体若为阳性表示目前感染急性A型肝炎。而根据以上新闻我们可以知道，这些儿童经过实验检测，其病例不属于以上五种肝炎中的任何一种，其感染源目前是“未知”的。因此我们建议将这一类肝炎症状统一命名为“F型肝炎”，即“己”型肝炎。

人类已经进入二十一世纪，科学体系和医疗体系如此发达的今天，很难想象有什么疾病是完全不被人类所知的，即便因为病症爆发突然而短期之内未被掌握，却也不可能永远不被掌握或者长期被归类为“不明原因”。为了弄清其中存在的可能性致病原因，我们需要从分子生物学原理开始进行研究。以色列的前期研究为我们的研究提供了一个方向。

2 新冠病毒感染过程

血管紧张素转换酶2(ACE2)是一种酶，它可以附着在肠、肾、睾丸、胆囊和心脏中的细胞膜(mACE2)上，也可以以可溶形式(sACE2)。膜结合和可溶性ACE2都是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的组成部分(RAAS)存在以控制身体的血压。虽然mACE2似乎不会影响RAAS（血压升高）的有害阶段，但它的存在对于酶ADAM17切割其细胞外结构域以产生可溶性ACE2(sACE2)至关重要。可溶性ACE2通过催化血管紧张素II（一种血管收缩肽）水解为血管紧张素(1-7)（一种血管扩张剂）来降低血压，后者又与MasR受体结合，产生局部血管舒张，从而降低血压血压。这种血压下降使整个过程成为治疗心血管疾病的有希望的药物靶点。（NCBI-NIH，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7383091/）（NCBI-NIH，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167720/）（玛丽多诺霍等，DOI:10.1161/01.RES.87.5.e1）

ACE2基因编码的蛋白质属于二肽基羧基二肽酶的血管紧张素转化酶家族，与人血管紧张素1转化酶具有很大的同源性。这种分泌的蛋白质催化血管紧张素I裂解为血管紧张素1-9，以及血管紧张素II裂解为血管扩张剂血管紧张素1-7。ACE2已知在各种人体器官中表达，其器官和细胞特异性表达表明它可能在调节心血管和肾功能以及生育能力中发挥作用。此外，ACE2是人类冠状病毒HCoV-NL63和人类严重急性呼吸综合征冠状病毒SARS-CoV和SARS-CoV-2的刺突糖蛋白的功能受体。（NCBI-NIH，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/59272）

SARS-CoV-2病毒通过鼻-口途径感染，随后感染肺中表达ACE2受体的细胞，例如2型肺泡细胞。由于病毒无限制复制，这些病毒通过逃避先天免疫细胞来抑制抗病毒IFN反应。单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞和其他几种适应性免疫细胞的浸润导致促炎细胞因子增加。在辅助T细胞亚群中，用病毒表位刺激Th1/Th17细胞可能导致炎症反应加重。这种炎症反应导致“细胞因子风暴”，导致肺水肿和肺炎等免疫病理学。（Vibhuti Kumar Shah等，DOI:10.3389/fimmu.2020.01949）

细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS），也被形象地称为细胞因子风暴（Cytokine Storm），通常是由于微生物感染导致机体大量释放细胞因子的一种全身炎症反应，是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。（China CDC，https://m.chinacdc.cn/xwzx/gwxx/202106/t20210625_231605.html）

科研人员在对死亡的新冠病毒患者样本进行检测分析时发现，感染病毒的患者最主要的感染器官是肺部，但随着肺部感染的加剧，病毒会随同人体全身血液循环系统入侵包括大脑、肝脏、皮肤等所有部位，病毒在各个器官的分布情况与ACE2的分布情况存在正向相关，也就是说，病毒在肺部以外依然有可能依托ACE2入侵人体细胞。与此同时的，病毒会带来三种伤害，包括：第一种，自身复制带来的人体细胞结构性破坏；第二种，毛细血管血栓及部分组织坏死；第三种，细胞因子风暴及其炎症反应。这三种伤害共同造成了感染患者的并发症死亡或直接死亡。（Cynthia M. Magro等，DOI:10.1016/j.anndiagpath.2020.151645）

图2.1 毛细血管血栓

（引自：Cynthia M. Magro等，DOI:10.1016/j.anndiagpath.2020.151645）

因此我们认为，在微观上来看，新冠病毒与普通流感病毒虽然都是冠状病毒，但其二者之间最大的区别就是普通流感病毒绝大多数只感染至上呼吸道，而新冠病毒却会随着血液循环感染全身器官；宏观上来看，新冠病毒带来的病死率高于普通流感病毒，这也是其微观区别的一种统计学宏观表现。

3 奥密克戎毒株特征

3.1 新冠病毒的变异

在这里我们必须要明确一件事情，即新型冠状病毒的变异，从自然进化角度来考虑，其更强或更弱的机会是相等的，传统传染病学所描述的变异越来越弱是建立在被感染者如果感染了更强的病毒就很难生存下去的基础上，而现在的情况是新冠病毒传播能力极强、死亡率低于登革热等烈性病毒、人类医疗水平的提升等因素共同导致了新冠病毒的高致死变异不会停止传播。当前广泛流行的奥密克戎BA.2毒株表现出的人类死亡率降低是疫苗广泛接种的背景下出现的统计学现象，并不是病毒本身生物学特征决定的致死性下降。而当病毒在接种疫苗的人体当中更广泛传播以后，其抗疫苗能力也会逐渐增强，反复感染各类毒株的人体将变得更为普遍，久而久之将使致死水平恢复到疫苗接种之前的状态，甚至可能会因为突发的ADE现象导致致死率暴增。我们前期计算过新冠病毒变异与世界卫生组织统计数字之间的关系是每增加7000万被检测到的感染患者，就会新增一种超级变异，这个原理在德尔塔、奥密克戎、奥密克戎BA.2毒株等出现时都得到了很好的验证，因此无论奥密克戎毒株（BA.1.1或BA.2）的传播力和致死率相对原始毒株有何种改变，均不能成为新冠病毒下一步变异方向的研判依据。（赵盛烨，DOI:10.6084/m9.figshare.15081666）

3.2 尖峰蛋白与ACE2的相互作用

科学界在SARS-CoV-2的刺突蛋白中观察到的大量突变引起了人们对新冠病毒Omicron变异毒株的严重担忧。通过计算建模和模拟，Lupala等人对Omicron毒株的ACE2-RBD复合物的稳定性进行了定量分析，并与原始型毒株进行了比较。使用包括氢键、范德华接触、掩埋表面积和结合自由能等几个量来评估相互作用。动力学模拟结果和定量比较表明，Omicron毒株的RBD与ACE2之间的结合相互作用强于原始毒株。该信息为Omicron变体的增强感染性提供了分子生物学依据。（Lupala等，DOI：10.1016/j.bbrc.2021.12.079）

与此同时的，Omicron毒株尖峰蛋白的突变至少是其他主流变异毒株的3-4倍，虽然其中一些突变会降低ACE2的结合，但这些突变被其他更多的突变所补偿，从而建立了新的ACE2融合机制，导致Omicron尖峰蛋白与ACE2之间的整体结合能力增强。而Omicron尖峰蛋白中的突变可以有效逃避抗体介导的中和，导致85%的已知中和抗体对新Omicron变异毒株失去了防范效力（M.Hoffmann等，DOI:10.1038/s41392-022-00965-5）。在此基础上，最新研究表明奥密克戎患者呼出气体的气溶胶病毒载量较原始毒株有较大的上升（G.L.Salvagno等，DOI:10.1016/j.jinf.2022.02.025）。

至此，新冠病毒奥密克戎变异毒株顺利绕过了人类为新冠病毒准备的绝大多数单克隆抗体防线，同时相对原始毒株有更强的ACE2亲和力，这也就导致了患者人体中包含的病毒载量出现较大程度的提升。因为病毒以ACE2为介导，因此病毒载量提高的部位很可能不仅仅出现于肺部，而是按照ACE2表达的分布情况，在感染宿主个体的全身各个器官中等比例提升的。

图3.1 奥密克戎毒株尖峰蛋白变异与

ACE2结合的相关性及该毒株对单克隆抗体的防范能力

（引自：M.Hoffmann等，DOI:10.1038/s41392-022-00965-5）

3.3 ACE2受体的分布及肝炎

ACE2受体在人类的呼吸系统（气管和支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、2 型肺细胞）、心血管系统（冠状动脉内皮、肌细胞、心外膜脂肪细胞、血管内皮细胞和平滑细胞），胃肠道（食道角质形成细胞，胃肠道上皮细胞，肠上皮细胞，十二指肠，小肠，直肠），泌尿生殖系统（肾近端小管，膀胱尿路上皮细胞，肾小管上皮细胞的腔表面，睾丸，精液囊泡），以及在肝脏和胆囊和神经系统中有广泛的分布。（F.Salamanna等，DOI:10.3389/fmed.2020.594495）

图3.2 ACE2在人类各个器官中的分布情况

（引自：F.Hikmet等，DOI:10.15252/msb.20209610）

ACE2在胆部的高含量（如图3.2所示），很可能导致人体在感染新冠病毒以后发生如本文第二节所述的细胞因子风暴，这种胆囊炎反应持续一段时间之后还会激发胆囊组织坏死。一般来说，胆囊炎并不会引发肝炎，但这一前提是由胆囊结石和寄生虫等一般炎症造成的，而在本案例中，胆囊炎症是由新冠病毒入侵人体带来的普遍性炎症，胆囊与肝部的感染是同时发生的，因此具有更多ACE2表达的胆囊发病以后，很容易造成与之进行物质交换的肝部病变，进而导致肝功能失调和肝细胞坏死。与此同时的，本文第二节所述的毛细血管血栓也可能带来肝细胞坏死或微泡坏死的情况。因此我们认为，新冠病毒感染患者出现肝功能病变应当是一种较为常见的新冠病毒并发症，按照变异毒株与ACE2靶向亲和力低高的不同程度，表现出或偶发，或普遍发作。

3.4 已知的肝炎并发症

科学上来看，新冠病毒引发肝炎并发症并不是近期才出现的，早在2020年和2021年已经有学者对此进行了较为充分的研究。

J.Li等作者于2020年3月就已经发表论文表示，越来越多的证据表明，在COVID-19中经常发生肝损伤，尤其是在多器官损伤患者中。肝损伤本身通常表现为血清转氨酶的短暂升高。在现有的研究中已经表明了急性肝功能衰竭和明显的肝内胆汁淤积，其中严重病例的转氨酶异常患病率很少显著高于轻度病例。在COVID-19病例中肝损伤的潜在机制可能包括心理压力、全身炎症反应、药物毒性和原有肝病的发展。由于案例有限，研究并没有足够深入，肝损伤的病理生理学意义尚未在COVID-19大流行中完全确定。COVID-19患者感染SARS-CoV-2肝细胞或病毒相关肝损伤的证据不足，目前难以总结免疫系统在病毒引起肝损伤中的作用。（J.Li等，DOI：10.14218/JCTH.2020.00019）

N.Chen等作者也在2020年1月发表论文表示，在对中国武汉金银潭医院的99名患者进行医学观察的过程中，发现43名患者出现不同程度肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）均高于正常范围，其中 一名患者有严重的肝功能损害（ALT 7590 U/L，AST 1445 U/L）。（N.Chen等，DOI：10.1016/S0140-6736(20)30211-7）

A.Sonzogni等作者于2020年4月发表论文表示，意大利北部伦巴第的两家主要医院提供了来自48名COVID-19感染死者，对死者的尸检及楔形肝活检显示，虽然没有患者在住院前和住院期间有明显的肝病临床主诉或肝衰竭迹象，但他们每个人的肝脏样本均显示出轻微的炎症特征。作者还观察到许多与血管改变相符的组织学图片，其特征是门静脉分支数量增加伴有管腔大量扩张，门静脉和窦状血管部分有血栓形成，同时伴随门静脉纤维化、局灶性严重扩大和纤维化等特点。（A.Sonzogni等，DOI：10.20944/preprints202004.0438）

因此我们认为肝炎在新冠病毒感染患者当中是一种较为常见的并发症，多数情况下肺部炎症掩盖了肝炎的症状。同时在2020年全球普遍接种疫苗之后，患者将面临更轻微的肝部炎症，所以较难被科学研究者察觉。然而随着病毒的进一步变异，奥密克戎对疫苗的击穿作用越发明显，今后肝炎并发症也将更多的展现出来。

同等原理的影响下，由于5岁以下儿童不在新冠疫苗适宜接种的人群当中（NHS-UK,https://www.nhs.uk/conditions/coronavirus-covid-19/coronavirus-vaccination/coronavirus-covid-19-vaccination-for-children/coronavirus-covid-19-vaccine-for-children-aged-5-to-15/），5至15岁儿童疫苗接种比例较低等原因，导致在新冠病毒大流行当中，当儿童通过自身免疫力抵抗病毒所带来的炎症之后，其肝炎并发现象逐渐被显露出来。

值得留意的事件是，由于儿童的肝功能尚未发展成熟，所以即便儿童在新冠病毒的感染下没有体现出肝炎并发症状，却也可能因为接种mRNA疫苗而引发肝炎（TobiasBoettler等，DOI:10.1016/j.jhep.2022.03.040），或者因为新冠病毒治疗期间所服用的药物而引发肝炎。如Paxlovid（包括Nirmatrelvir和Ritonavir的组合用药）药物的使用说明书中已经明确，在不良反应当中陈述了诱发肝炎的可能性，辉瑞公司记录了接受Ritonavir治疗的患者中发生了肝转氨酶升高、临床肝炎和黄疸的现象（Pfizer-FDA，https://www.fda.gov/media/155050/download）。

因此的，从以上多方面因素来考虑，儿童在新冠病毒及其变异毒株大流行的社会背景下，出现肝炎症状问题，是殊途同归的结果。

结论与思考

综合本文1至3节所做出的陈述，依据新冠病毒以ACE2为媒介入侵人体的过程及相关案例表明，肝炎症状是新冠病毒肺炎症状的常见并发症，而这种肝炎症状分为三类，即：新冠病毒感染的直接症状、疫苗接种的不良反应、药物治疗的副作用，三种类型的肝炎均由新冠病毒大流行引发，拥有相似的临床现象。新冠病毒大流行肝炎不属于人类已知ABCDE（甲乙丙丁戊）五种肝炎中的任何一种。因此我们建议将这一类肝炎症状统一命名为“F型肝炎”，即“己”型肝炎。

在这里我们需要明确一点，即该“不明原因肝炎”是被新冠病毒大流行的背景涵盖的，提升儿童免疫力是一种可能有效的解决方案，但这绝对不意味着所谓的“儿童隔离”是其致病因素（张文宏就是这样认为），因为从第4节的陈述当中我们可知，儿童在新冠病毒及其变异毒株大流行的社会背景下，出现肝炎症状问题，是殊途同归的结果，因此提升儿童抵抗力可能需要感染新冠病毒之外的其它手段。

值得注意的是，截至本文发稿时为止，全球科学家都在为这种“不明原因肝炎”寻找科学上的因果关联，本文作者并非医学专业人士，因此仅以本篇综述形式的文章提出一种导致儿童肝炎的可能，供有需要的医学从业者探讨。